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抗腫瘍免疫系全体を向上

 A.M.D(Arabinoxylane for Medical Doctors)はイネ科植物を材料に開発された機能性食品で、これまでの研究からNK細胞を賦活化する作用を持っていることが明らかになっている。NK細胞は癌細胞やウイルス感染細胞などを殺す働きを持つとともに、サイトカインを分泌して免疫反応を調節する機能を持っており、ことに腫瘍免疫においては重要な役割を担っている。ゴーナム氏からはそうしたNK細胞賦活化のどのような点にA.M.Dが働いているかについて検討した成績が報告された。

 NK細胞がどのように標的を認識するのか、またどのような機構で細胞傷害を起こすのかは、この数年の研究でかなり明らかになってきた。そのなかの一つのトピックスは、NK細胞のあるものは標的細胞上のMHCクラスI分子を認識し、この認識ができなくなると標的細胞破壊を引き起こすことが分かってきたこと。従来は、NK細胞がMHCの異なるウイルス感染細胞や癌細胞をも傷害できることから、MHC非拘束性の細胞傷害性を持つとされていたが、実はMHC分子がNK細胞の標的認識に重要な働きをしていることが明らかになっている。

 NK細胞傷害性は、傷害を促進する正のシグナルと抑制する負のシグナルとのバランスによって調節されていると考えられており、それぞれのシグナルは標的細胞上のリガンド分子を認識するNKレセプターが伝達している。このうち抑制シグナルを出すレセプター遺伝子については解明が進み、KIRと呼ばれるレセプターファミリーが同定されている。その抑制機構としては、KIRが標的細胞上の自己MHCクラスI抗原のHLA-A、B、C分子と結合すると、抑制シグナルが伝達され、NK細胞は標的を殺さない。それが自己の正常細胞を傷害しない仕組みとなっている。

 しかし、もしKIRが相手の細胞を認識できないと、抑制シグナルが出ずに正のシグナルがそのまま伝達され、NK細胞は標的1m包を破啖するとされている。癌細胞がT細胞などの免疫鴫牌から逃れる一つのシステムとして、MHCの発現低下が知られているが、NK細胞の場合にはMHCを認識できないと正のシグナルが勧くことから、T細胞系で認識できない癌細胞をも破壊することができる。

 一方、NK細胞の細胞傷害機構としては、NK細胞の細胞質中に存在する顆粒が、標的細胞と結合した際に生じる細胞間の隙間に放出され、それによって細胞破壊が起こることが知られている。この顆粒のなかには70kDaの糖蛋白であるパーフォリン分子があり、それが標的となった細胞膜に孔を開け、細胞内への外液の流入などが起こって、標的細胞が死ぬとされている。また、顆粒にはセリンプロテアーゼ分子群が含まれており、パーフォリンが開けた孔から細胞内に流入して、DNAを断片化しアポトーシスを起こすことも分かってきている。

 ゴーナム氏がそうしたNK細胞作用に対するA.M.Dの効果を検討したところでは、標的細胞へのNK細胞の結合能が、A.M.D投与によって明らかに向上することが認められている。さらに、癌細胞などによって起きたNK細胞内顆粒の減少に対しても、A.M.Dは再顆粒化を促し、傷害性をもったNK細胞にする働きをもっていることが突き止められている。つまり、A.M.DはNK細胞が癌細胞などを認識する能力を高めると同時に、標的細胞を打ち倒すための武器も充実させたことになる。

 また、A.M.DはNK細胞の活性化ばかりでなく、T細胞やB細胞などの免疫系全体を賦活化することも、ゴーナム氏らは見出している。特に産生が高まるのはIFN(インターフェロン)やTNF(腫瘍壊死因子)で、NK細胞から産生されたIFN‐γが未分化のT細胞を細胞性免疫系のT細胞(Th1)へと分化させたり、TNFが抗腫瘍性に働くなどして、免疫系全体が賦活化されることが明らかになってきている。

 いずれにしても、抗腫瘍作用をもつ免疫系で大きな役割を果たしているのはNK細胞で、これまでにもNK細胞の活性化を狙った免疫療法が取り入れられてきた。その代表的なものとしてよく知られているのがIL-2の投与で、NK細包はIL-2の刺激で増殖活性化され、LAK活性を示すようになる。

 ただ、高濃度のIL‐2投与の場合では副作用も強く、これまでの臨床検討では十分な成果は得られていない。そのため、低用量でもIL‐2が抗癌作用を発揮するような併用療法などの開発が待たれている。ゴーナム氏はそうした点に着目して、A.M.Dとの併用療法についても検討を行った。

 実験はヒト末梢血Tリンパ球を用い、A.M.D単独、IL―2単独、A.M.DとIL‐2の併用の3群に分けて、NK細胞活性の変動について調べられた。その結果では、A.M.D単独では138.6%、IL-2単独では179.5%とNK細胞の活性が得られたが、両者を併用するとコントロールに対して332.7%と高い相乗効果が得られることが判明している。なぜ、そうした相乗効果が得られるのかについてのメカニズムは、現在のところ十分には解明されていないが、ゴーナム氏は「A.M.DのTNF‐α産生作用が大きく影響しているものと考えている」と報告した。実際、ゴーナム氏らが健常被験者20人の末梢血リンパ球を使って検討したところでは、コントロールが195pg/ml±102に対して、IL―2処理群では216pg/ml±100と、TNF‐α量に何の変化もみられなかったのに対して、A.M.D処理群では5773pg/ml±2653と、TNF‐αが多量に産生されることが認められている。また、両者を併用した結果では8127pg/ml±2578と、さらに産生が増加することが突き止められており、IL―2の投与量を低くしてもNK細胞が活性化されることが明らかになっている。今後、臨床応用などについて検討されることになっているが、A.M.Dの併用によって、低用量のIL-2でNK細胞の活性化が得られる点では、新たな展開が期待されそうだ。

QOLの改善で大きな効果

 ゴーナム氏らはA.M.Dを用いた臨床検討も進めており、この4年間ほどで約100例の研究成績が積み重なってきている。対象とされたのは多発性骨髄腫や白血病といった血液系の癌や、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌など数多くの癌種に及んでいる。臨床検討としては、手術や癌化学療法、放射線などによって、トータル・セル・キルを図った上で、それでも抗癌剤耐性の出現などから、どうしても残ってしまう少数の癌細胞を、宿主免疫能を賦活化することによって排除できないかという従来の非特異的な免疫療法と同様のデザインで行われた。その成績では、NK細胞の活性化を指標とすると、ほとんどの患者で良好な成果が得られている。

 ゴーナム氏からは、その代表的な症例が紹介された。そのうち、前立腺癌患者での成績についてみると、ホルモン療法終了後にA.M.D投与を開始した症例では、前立腺癌の腫瘍マーカーであるPSA(前立腺特異抗原)が長期間にわたって正常値を維持する結果が得られている。一般に、ホルモン療法が奏効するとPSA値は低下するが、時間が経過するに従って再び上昇する例が多いことが分かっており、ゴーナム氏は「A.M.Dの投与によって、再燃を防止することができた」と語った。他の前立腺癌患者でも同様の成績が得られており、特にA.M.Dを投与した例では、ホルモン療法に伴う男性機能の消失もなく、QOLの面で優れた役割を果たしていることが紹介された。

 そうした抗癌活性や癌の再発予防効果につながっているのは、A.M.DによるNK細胞の活性化で、低かったNK細胞の活性値が正常レベルまで回復するに従って、全身状態が改善され、延命につながる成績が得られている。そのほか乳癌や多発性骨髄腫、白血病などでも良好な成績が積み重なっており、「進行・末期癌患者に対する医療として、A.M.DはQOLの面でも、また癌再燃の遅延ないし予防においても有用性が高い」とゴーナム氏は報告した。

 その使い方が一つ問題になるところだが、ゴーナム氏は使い始めたら途中で中断することなく長期間使用することと、患者をストレスから守ることが大切だと指摘した。ストレスがかかるとNK細胞活性が低下することが動物実験でも明らかになっており、それが治療効果を左右する原因にもなっていることから、十分な配慮が必要だと語った。

 特別研究会ではまた、傍島氏から肺癌患者にA.M.Dを投与した1症例が、門野氏から自己免疫疾患に対する4例の臨床検討成績が報告された。このうち肺癌に対する成績では、出現した骨転移が A.M.Dの投与によって軽快し、骨腫瘍マーカーの数値も低下していることが紹介された。一方、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患への投与では、まだ投与開始してから日が浅いため有効性を判定できないものの、全身状態の改善傾向が高く、副作用などの有害作用は認められないことが示された。
 


 
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